Objetivo de esclerosis tuberous

El objetivo de descubrimiento de la esclerosis tuberous e investigación atraviesa menos de 200 años. La esclerosis de Tuberous (TSC) es un raro, multisistema enfermedad genética que puede hacer que tumores benignos crezcan en el cerebro u otros órganos vitales como los riñones, corazón, ojos, pulmones y piel. Una combinación de síntomas puede incluir asimientos, tardanza del desarrollo, problemas de conducta y anormalidades de piel, así como pulmón y enfermedad de riñón. TSC es causado por mutaciones en cualquiera de dos genes, TSC1 y TSC2, que codifican para las proteínas hamartin y tuberin respectivamente. Estas proteínas sirven de supresores de crecimiento del tumor y regulan la proliferación de la célula y la diferenciación. Al principio considerado como una curiosidad patológica rara, es ahora un foco importante de la investigación en formación del tumor y supresión.

Hay cuatro capítulos a la historia de la esclerosis tuberous. A finales del 19no siglo, los médicos notables que trabajan en los grandes hospitales docentes europeos primero describieron las manifestaciones corticales y dermatológicas; han concedido a estos investigadores tempranos con eponyms como "la enfermedad de Bourneville" y "adenoma de Pringle sebaceum". Al principio del 20mo siglo, estos síntomas se reconocieron como perteneciendo a una enfermedad sola. La participación del órgano adicional se descubrió, junto con una realización que la condición era muy variable en su seriedad. Finales del 20mo siglo vio grandes mejoras de técnicas de representación craneales y el descubrimiento de los dos genes. Finalmente, el principio del siglo veintiuno vio el principio de un entendimiento molecular de la enfermedad, junto con tratamientos terapéuticos no quirúrgicos posibles.

El 19no siglo

1835: El dermatólogo francés Pierre François Olive Rayer publicó un atlas de enfermedades de la piel. Contiene 22 platos de colores grandes con 400 cifras presentadas en un pedido sistemático. En la página 20, fig. 1 es un dibujo que se considera como la descripción más temprana de la esclerosis tuberous. Titulado "végétations vasculaires", Rayer notó que éste era "pequeños vascular, del aspecto papulous, crecimientos extendidos distribuidos en la nariz y alrededor de la boca". Ninguna mención se hizo de ninguna enfermedad asociada con el desorden de piel.

1850: Los dermatólogos ingleses Thomas Addison y Guillermo Gull describieron, en los Informes del Hospital del Tipo, el caso de una muchacha de cuatro años con una "erupción peculiar que se extiende a través de la nariz y ligeramente afecta ambas mejillas", que llamaron "vitiligoidea tuberosa".

1862: El médico alemán Friedrich Daniel von Recklinghausen, que trabajaba como un ayudante a Rudolf Virchow en el Instituto de la Anatomía Patológica en Berlín, presentó un caso a la Sociedad Obstétrica de la ciudad. El corazón de un niño que "murió después de tomar unos alientos" tenía varios tumores. Llamó estos tumores "myomata", uno de los cuales era la "talla del huevo de una paloma". También notó que el cerebro tenía "un gran número de esclerosis". Éstos eran casi seguramente rhabdomyomas cardíaco y los tubérculos corticales de la esclerosis tuberous. No pudo reconocer una enfermedad distinta, en cuanto a ello como una curiosidad patológica y anatómica. El nombre de Von Recklinghausen se haría en cambio asociado con neurofibromatosis después de un periódico clásico en 1881.

1864: El patólogo alemán Rudolf Virchow publicó un trabajo en tres volúmenes de tumores que describieron a un niño con la esclerosis tuberous cerebral y rhabdomyoma del corazón. Su descripción contuvo la primera indirecta que esto puede ser una enfermedad heredada: la hermana del niño había muerto de un tumor cerebral.

1880: El neurólogo francés Désiré-Magloire Bourneville tenía un encuentro accidental con la enfermedad que llevaría su nombre. Trabajaba como un ayudante no oficial a Jean Martin Charcot en el La Salpêtrière. Substituyendo a su profesor, Louis J.F. Delasiauve, se ocupó de Marie, una muchacha de 15 años con retraso psicomotor, epilepsia y un "confluent la erupción vascular-papulous de la nariz, las mejillas y frente". Tenía una historia de asimientos desde el infancia y se tomó al hospital de niños de edad tres y se declaró un caso desesperado. Tenía dificultades de aprendizaje y no podía andar, ni conversación. Mientras bajo el cuidado de Bourneville, Marie tenía un número creciente de asimientos, que vinieron a racimos. Se trató con quinquina, el bromuro del alcanfor, amyl nitrito y la aplicación de sanguijuelas detrás de los oídos. El 7 de mayo de 1879 Marie murió en su cama de hospital. La autopsia reveló tubérculos difíciles, densos en las circunvoluciones cerebrales, que Bourneville llamado el Sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales. Concluyó que eran la fuente (el foco) de sus asimientos. Además, las masas difíciles blanquecinas, un "la talla de una nuez", se encontraron en ambos riñones.

1881: El médico alemán Hartdegen describió el caso de un bebé de dos días que murió en el estado epilepticus. La autopsia reveló pequeños tumores en los ventrículos laterales del cerebro y las áreas de la esclerosis cortical, que llamó "glioma gangliocellulare cerebri congenitum".

1881: Bourneville y Édouard Brissaud examinaron a un muchacho de cuatro años en el La Bicétre. Como antes, este paciente tenía tubérculos corticales, epilepsia y dificultades de aprendizaje. Además tenía un soplo de corazón y, en la autopsia, tenía tumores difíciles diminutos en las paredes del ventrículo en el cerebro (subependymal nódulos) y pequeños tumores en los riñones (angiomyolipomas).

1885: Los médicos franceses Félix Balzer y Pierre Eugène Ménétrier relataron un caso de "adénomes sébacés de la face et du cuir" (la adenoma de las glándulas sebaceous de la cara y cuero cabelludo). El término ha resultado desde entonces ser incorrecto ya que no son ni la adenoma, ni sacado de glándulas sebaceous. La erupción papular se conoce ahora como el tratamiento facial angiofibroma.

1885: Los dermatólogos franceses François Henri Hallopeau y Émile Leredde publicaron un caso de adenoma sebaceum que era de una naturaleza difícil y fibrosa. Primero describieron las placas del chagrén y más tarde notarían una asociación entre la erupción facial y epilepsia.

1890: El dermatólogo escocés John James Pringle, que trabaja en Londres, describió a una mujer de 25 años con inteligencia subnormal, lesiones ásperas a las armas y piernas y una erupción facial papular. Pringle trajo la atención a cinco informes anteriores, dos de los cuales eran inéditos. La adenoma de Pringle sebaceum se haría eponym común para la erupción facial.

A principios del 20mo siglo

1901: El médico italiano GB Pellizzi estudió la patología de las lesiones cerebrales. Notó su naturaleza dysplastic, heterotopia cortical y myelination defectuoso. Pellizzi clasificó los tubérculos en el tipo 1 (superficie lisa) y el tipo 2 (con depresiones centrales).

1903: El médico alemán Richard Kothe describió periungual fibromas, que fueron descubiertos de nuevo más tarde por el médico holandés Johannes Koenen en 1932 (conocido como los tumores de Koenen).

1906: El neurólogo australiano Alfred Walter Campbell, que trabaja en Inglaterra, pensó que las lesiones en el cerebro, piel, corazón y riñón eran causadas por una enfermedad. También primero describió la patología en el ojo. Su revisión de 20 casos relatados le llevó a sugerir una tríada diagnóstica de síntomas que más comúnmente se atribuye a Vogt.

1908: El neurólogo pediátrico alemán Heinrich Vogt estableció los criterios diagnósticos para TSC, firmemente asociando la erupción facial con las consecuencias neurológicas de los tubérculos corticales. La tríada de Vogt de epilepsia, estupidez y adenoma sebaceum sostenido durante 60 años hasta la investigación por Manuel Gómez descubrió que menos de un tercero de pacientes con TSC tenía tres síntomas.

1910: J. Kirpicznick era primero en reconocer que TSC era una condición genética. Describió casos de gemelos idénticos y fraternales y también una familia con tres generaciones sucesivas afectadas.

1911: Edward Sherlock, abogado según la ley y conferenciante en la biología, relató nueve casos en su libro sobre el "imbécil". Acuñó el término epiloia, un baúl de viaje de epilepsia y anoia (monótono). La palabra ya no es ampliamente usada como un sinónimo para TSC. El genetista Robert James Gorlin sugirió en 1981 que podría ser una sigla útil para epilepsia, inteligencia baja y adenoma sebaceum.

1913: Atribuyen a H. Berg la primera declaración que TSC era un desorden hereditario, notando su transmisión a través de dos o tres generaciones.

1914: P. Schuster describió a un paciente con adenoma sebaceum y epilepsia, pero de la inteligencia normal. Esto redujo la expresión phenotypic se llama un forme fruste.

1918: El médico francés René Lutembacher publicó el primer informe de la enfermedad del pulmón cystic en un paciente con TSC. La mujer de 36 años murió de pneumothoraces bilateral. Lutembacher creyó que los quistes y nódulos eran metástasis de fibrosarcoma renal. Esta complicación, que sólo afecta a mujeres, se conoce ahora como lymphangioleiomyomatosis (LAM).

1920: El oftalmólogo holandés Jan van der Hoeve describió hamartomas retinal (phakoma). Agrupó tanto TSC como neurofibromatosis juntos como "phakomatoses" (más tarde llamó síndromes neurocutaneous).

1924: H. Marcus notó que los rasgos característicos de TSC como calcificaciones intracraneales eran visibles en la radiografía.

Mediados del 20mo siglo

1932: MacDonald Critchley y Charles J.C. Earl estudiaron a 29 pacientes con TSC que estaban en instituciones mentales. Describieron el comportamiento — movimientos de mano extraños, actitudes extrañas y movimientos reiterativos (stereotypies) — que hoy se reconocería como autista. Sin embargo sería 11 años antes de que Leo Kanner sugiriera el término "autismo". También notaron los puntos blancos asociados en la piel (hypomelanic macules).

1934: N.J. Berkwitz y L.G. Rigler mostraron que era posible diagnosticar la esclerosis tuberous usando pneumoencephalography para destacar no calcificó nódulos subependymal. Éstos se parecieron "a la cera drippings de una vela ardiente" en los ventrículos laterales.

1942: Sylvan E. Moolten propuso "el complejo de la esclerosis tuberous", que es ahora el nombre preferido. Esto reconoce la naturaleza del multiórgano de la enfermedad. Moolten introdujo tres palabras para describir su patología: "la lesión básica es hamartial, haciéndose por su parte parecida a un tumor (hamartoma) o realmente neoplastic (hamartoblastoma)."

1954: El patólogo noruego Reidar Eker engendró una línea de ratas de Wistar predispuestas a adenomas renales. La rata de Eker se hizo un modelo importante del cáncer dominantemente heredado.

1966: Phanor Perot y Bryce Weir promovieron la intervención quirúrgica para la epilepsia en TSC. De los siete pacientes que se sometieron a la resección del tubérculo cortical, dos se hizo sin asimientos. Antes de esto, sólo cuatro pacientes se habían quirúrgicamente tratado alguna vez para la epilepsia en TSC.

1967: J.C. Lagos y Manuel Rodríguez Gómez examinaron 71 casos TSC y encontraron que el 38% de pacientes tiene la inteligencia normal.

1971: El genetista americano Alfred Knudson desarrolló su "dos éxito" hipótesis para explicar la formación de retinoblastoma tanto en niños como en adultos. Los niños tenían una mutación germline congénita que se combinó con una mutación somática de toda la vida temprana para causar un tumor. Este modelo se aplica a muchas condiciones que implican genes de supresor del tumor como el TSC. En los años 1980, los estudios de Knudson de la rata de Eker reforzaron esta hipótesis.

1975: Giuseppe Pampiglione y E. Pugh, en una carta a La Lanceta, notaron que hasta el 69% de pacientes presentó espasmos infantiles.

1975: Riemann primero usó el ultrasonido para examinar riñones TSC-afectados en caso de una mujer de 35 años con el fracaso renal crónico.

A finales del 20mo siglo

1976: Craneal calculó tomography (CT, 1972 inventado) resultó ser un instrumento excelente para diagnosticar neoplasmas cerebrales en niños, incluso los encontrados en la esclerosis tuberous.

1979: Manuel Gómez publicó una monografía: "Esclerosis de Tuberous" que permaneció el libro de texto estándar para tres ediciones más de dos décadas. El libro describió el espectro clínico lleno de TSC por primera vez y estableció un nuevo juego de criterios diagnósticos para sustituir la tríada de Vogt.

1982: Kenneth Arndt con éxito trató el tratamiento facial angiofibroma con un láser de argón.

1983: La emisión del positrón tomography (ANIMAL DOMÉSTICO, 1981 inventado) era comparado con electroencephalography (EEG) y CT. Se encontró que era capaz de localizar tubérculos corticales epileptogenic que se habrían por otra parte perdido.

1984: Se descubrió que el racimo de espasmos infantiles en TSC era precedido por una descarga de EEG focal.

1985: La representación de la resonancia magnética (MRI, 1980 inventado) se usó primero en TSC para identificar regiones afectadas en el cerebro de una muchacha con la esclerosis tuberous.

1987: El SR. se juzgó superior a la representación CT tanto para sensibilidad como para precisión. En un estudio de quince pacientes, identificó la proyección de nódulos subependymal en los ventrículos laterales en doce pacientes, deformación de la arquitectura cortical normal en diez pacientes (correspondiente a tubérculos corticales), ventrículos dilatados en cinco pacientes, y distinguió astrocytoma conocido de nódulos subependymal benignos en un paciente.

1987: Se encontró que la representación del SR. era capaz de predecir la seriedad clínica de la enfermedad (epilepsia y tardanza del desarrollo). Un estudio de 25 pacientes encontró una correlación con el número de tubérculos corticales identificada. En contraste, CT no era un profeta útil, pero era superior en la identificación de lesiones calcificadas.

1987: El análisis de encadenamiento tras 19 familias con TSC localizó un gene probable en el cromosoma 9.

1988: Los tubérculos corticales encontrados en la representación del SR. equivalieron exactamente a la posición de focos EEG persistentes, en un estudio de seis niños con TSC. En particular, los tubérculos corticales frontales tuvieron que ver con asimientos más insuperables.

1990: Se encontró que Vigabatrin era un tratamiento antiepiléptico muy eficaz por espasmos infantiles, en particular en niños con TSC. Después de descubrimiento en 1997 del estrangulamiento del campo visual persistente severo ya que un efecto secundario posible, vigabatrin monoterapia en gran parte se restringe ahora a este grupo paciente.

1992: El análisis de encadenamiento localizó un segundo gene al cromosoma 16p13.3, cerca del gene del tipo 1 (PKD1) de la enfermedad de riñón polycystic.

1993: El Cromosoma europeo 16 Consorcio de la Esclerosis Tuberous anunció la reproducción de TSC2; su producto se llama tuberin.

1994: Se descubrió que la rata Eker era un modelo de animal para la esclerosis tuberous; tiene una mutación en el equivalente a la rata del gene TSC2.

1995: La MRI con el fluido atenuó la recuperación de inversión (APTITUD) se relató que las secuencias eran considerablemente mejores que imágenes de T-weighted estándares en destacar pequeños tubérculos, sobre todo subcortical.

1997: El Consorcio TSC1 anunció la reproducción de TSC1; su producto se llama hamartin.

1997: Se descubrió que el gene PKD1, que lleva a la autosomal enfermedad de riñón polycystic dominante (ADPKD), y el gene TSC2 era contiguo en el cromosoma 16p13.3. Un equipo basado en el Instituto de la Genética Médica en País de Gales estudió a 27 pacientes sin relaciones con TSC y enfermedad cystic renal. Concluyeron que la enfermedad renal seria en aquellos con TSC es por lo general debido a la eliminación de genes contigua de TSC2 y PKD1. También notaron que la enfermedad era diferente (más temprano y más severo) que ADPKD y que los pacientes con TSC1 no sufrieron la enfermedad cystic significativa.

1997: Patrick Bolton y Paul Griffiths examinaron a 18 pacientes con TSC, la mitad de los que tenía alguna forma del autismo. Encontraron una asociación fuerte entre tubérculos en los lóbulos temporales y los pacientes con el autismo.

1998: La Conferencia de Consenso de la Esclerosis Tuberous publicó criterios diagnosic revisados, que es el estándar corriente.

1998: Un equipo italiano usó magnetoencephalography (MEG) para estudiar a tres pacientes con TSC y epilepsia parcial. Combinado con la MRI, eran capaces de estudiar la asociación entre áreas tuberous del cerebro, funcionamiento defectuoso neuronal y áreas epileptogenic. Los estudios posteriores confirmarían que MEG es superior a EEG en la identificación del tubérculo eliptogenic, que puede ser un candidato por la resección quirúrgica.

Siglo veintiuno

2001: Una cohorte del multicentro de 224 pacientes se examinó de seriedad de la enfermedad y mutaciones. Aquellos con TSC2 menos con severidad se afectaron que aquellos con TSC1. Tenían menos asimientos y menos daño mental. Algunos síntomas de TSC eran raros o ausentes en aquellos con TSC1. Una conclusión consiste en que "tanto germline como las mutaciones somáticas parecen ser menos comunes en TSC1 que en TSC2".

2002: Varios grupos de investigación investigaron cómo el TSC1 y los productos de genes TSC2 (tuberin y hamartin) trabajo juntos para inhibir objetivo mamífero de rapamycin (mTOR) - mediaron río abajo la señalización. Este camino importante regula la proliferación de la célula y la supresión del tumor.

2002: Se encontró que el tratamiento con rapamycin (sirolimus) encogía tumores en la rata de Eker (TSC2) y los modelos (TSC1) del ratón de la esclerosis tuberous.

2006: Los pequeños juicios mostraron que la promesa causa el uso de rapamycin para encoger angiomyolipoma y astrocytomas. Varios ensayos clínicos del multicentro más grandes comenzaron: el lymphangioleiomyomatosis (LAM) y el riñón angiomyolipoma (AML) se trataron con rapamycin; la célula gigantesca astrocytomas se trató con el derivado rapamycin everolimus.

Notas



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